“Leggere attentamente il foglietto illustrativo”
Ognuno di noi ha sentito questa frase innumerevoli volte, eppure spesso ci è bastato fidarci della pubblicità, rassicurati da quel blister familiare contenente pillole di speranza contro il nostro mal di testa pulsante. Ma se nella confezione ci fosse qualcosa di vivo?
Ad un mese dall’approvazione da parte dell’European Medicines Agency (EMA) apriamo oggi il nostro blog parlando di Libmeldy, il primo farmaco basato su cellule geneticamente corrette per la cura della leucodistrofia metacromatica.
INDICE
- La differenza fra “trattamento” e “cura”;
- Veicolare geni tramite vettori virali;
- Libmeldy: una terapia genica per la leucodistrofia metacromatica.
La leucodistrofia metacromatica (MLD) è una malattia metabolica genetica rara che colpisce diversi apparati tra i quali il sistema nervoso centrale e periferico.
La causa risiede nella mutazione del gene ARSA che codifica per l’enzima arilsulfatasi A. L’assenza di questo enzima causa l’accumulo tossico di solfatidi (composti chimici altamente presenti nella membrana cellulare) con conseguente perdita delle funzioni motorie e cognitive fino alla morte nei casi ad esordio precoce, che sono i più comuni, nonché i più gravi.
1. LA DIFFERENZA TRA “TRATTAMENTO” E “CURA”
In medicina sono principalmente due le strade percorribili:
- “Trattamento” – ridurre la sintomatologia senza però eliminare la causa primaria;
- “Cura” – risolvere il problema definitivamente eliminandone la causa all’origine.
La complessità delle malattie genetiche ha spesso portato la medicina ad approcciarsi ad esse con trattamenti, più che con delle cure vere e proprie.
Questo perché la causa di una malattia genetica risiede nel genoma, sino a pochi anni fa tecnologicamente impossibile da modificare.
Il genoma altro non è che un lunghissimo manuale di istruzioni che ogni cellula legge per produrre le proteine necessarie a svolgere le proprie funzioni. Le mutazioni genetiche sono errori all’interno di questo manuale che impediscono alla cellula di leggerne una specifica pagina.
Un possibile approccio per curare una malattia genetica è la sostituzione delle cellule mutate del paziente con cellule provenienti da un donatore sano: il cosiddetto trapianto. Questa soluzione, seppur efficace in diversi quadri clinici, presenta però molteplici limiti:
- Il trapianto di organi è applicabile soltanto ad una piccola frazione delle malattie genetiche;
- Per evitare il rigetto del nuovo organo da parte del sistema immunitario del paziente, è spesso necessario somministrare farmaci immunosoppressori, che abbassano però notevolmente la qualità di vita del paziente;
- La disponibilità di organi per i trapianti è limitante e non permette quindi un’applicazione su larga scala di questa soluzione.
Il modo ideale per curare una malattia genetica consisterebbe invece nel fornire alle cellule del paziente una copia corretta del gene mutato in quella specifica malattia.
Ma come fornire un nuovo gene ad una cellula?
2. VEICOLARE GENI TRAMITE VETTORI VIRALI
Da sempre l’uomo si ispira alla Natura per trovare soluzioni efficienti a problemi complessi e questo caso non fa eccezione: per trasferire geni all’interno delle cellule l’uomo si è ispirato ai virus.
I virus si sono infatti evoluti nei millenni per essere estremamente efficienti nel trasferire il proprio patrimonio genetico alle cellule che infettano. Questo perché i virus sono dei cosiddetti parassiti-obbligati, incapaci di riprodursi e di sopravvivere al di fuori dell’ospite, non essendo altro che un involucro contenente al proprio interno le istruzioni per generare altri virus. Per potersi propagare hanno quindi bisogno di infettare una cellula che tramite le proprie proteine riesca a leggere queste istruzioni e a produrre così altri virus.
Grazie a questa loro capacità, i virus rappresentano quindi un potenziale strumento per trasferire in modo efficiente l’informazione genetica mancante alle cellule del paziente.
Per poter far ciò è però necessario individuare un virus adatto ad infettare le cellule da correggere ed ingegnerizzarlo in laboratorio come segue:
- Privare il virus del suo materiale genetico, di modo che non contenga più le istruzioni che gli consentirebbero di propagarsi nelle cellule del paziente;
- Inserire al suo interno, tramite metodiche di ingegneria molecolare, una copia corretta del gene mutato nel paziente.
Questo sofisticato protocollo, frutto di un’intensa attività di ricerca portata avanti negli ultimi decenni, ha permesso di generare virus difettivi che prendono il nome di vettori virali. Uno dei principali strumenti della terapia genica, un’innovativa branca della medicina che ha lo scopo di curare le malattie genetiche agendo direttamente sulla causa, a livello del gene coinvolto1.
3.LIBMELDY: UNA TERAPIA GENICA PER LA LEUCODISTROFIA METACROMATICA
Sebbene possa sembrare fantascienza, la terapia genica è già realtà per alcune malattie genetiche: ne è un esempio Libmeldy, il primo farmaco di terapia genica per la leucodistrofia metacromatica (MLD), approvato un mese fa dall’European Medicines Agency2,3.
Un importante traguardo raggiunto grazie alla sinergia tra i ricercatori del San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-TIGET) e Orchard Therapeutics4.
Sul suo foglietto illustrativo, qui riportato in una versione semplificata, leggiamo:
“Libmeldy è una terapia genica contenente una popolazione arricchita di cellule staminali del sangue trasdotte con un vettore virale che codifica per il gene umano arilsulfatasi A (ARSA).”
Alla luce di quanto detto finora, nel caso in cui un paziente affetto da MLD risulti idoneo per il trattamento con Libmeldy si procede con i seguenti passaggi:
- Le cellule staminali, in grado di dare origine a tutte le altre cellule del sangue, vengono prelevate dal midollo osseo del paziente e messe in contatto (in gergo tecnico “trasdotte”) con un vettore virale contenente la versione corretta del gene ARSA;
- Il vettore virale trasferisce nelle cellule staminali il gene ARSA corretto;
- Le cellule staminali vengono ritrapiantate nel paziente e danno origine a cellule del sangue che, leggendo il nuovo manuale di istruzioni, producono l’enzima ARSA;
- Alcune delle cellule corrette raggiungono il cervello e vi rilasciano l’enzima ARSA che verrà così captato dalle cellule del sistema nervoso.
Le cellule del sistema nervoso, pur incapaci di produrre da sole l’enzima a causa della mutazione, possono adesso beneficiare dell’enzima rilasciato dalle cellule del sangue geneticamente corrette. Si ferma così la progressione della malattia.
Uno degli aspetti straordinari di Libmeldy è che prima non esisteva alcuna cura efficace per i pazienti affetti da MLD.
A differenza della correzione tramite vettori virali, il trapianto di cellule staminali del sangue da donatore sano – ad esempio – non permette di veicolare al cervello livelli di enzima ARSA sufficienti a curare la malattia e a salvare da una morte certa.
Purtroppo ad oggi il trattamento con Libmeldy è indicato soltanto per pazienti ancora asintomatici o con sintomatologia lieve in quanto ferma la progressione della malattia, ma non ristabilisce funzioni cognitive e motorie già compromesse.
Nonostante gli attuali limiti da superare, l’approvazione di Libmeldy ci mostra chiaramente come farmaci 2.0 basati sull’ingegneria genetica e cellulare possano cambiare la vita di chi nasce con una malattia genetica.
Una cura definitiva che appare oggi non più così lontana.
- Genetic engineering of hematopoiesis: current stage of clinical translation and future perspective. EMBO Mol Med (2019)11:e9958. Doi: 10.15252/emmm.201809958.
- Libmeldy. European Medicine Agencies
- Via Libera in Europa a Libmeldy, prima terapia genica al mondo approvata per la leucodistrofia metacromatica. Fondazione Telethon.
- Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet 2016 Jul 30;388(10043):476-87. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9.